Когда умер Вильгельм I (9 марта 1888 года), Фридрих, вступивший на престол, был уже смертельно болен раком гортани. Ранее, из-за ошибочного диагноза, поставленного ему в 1887 году, была отменена операция, которая могла бы остановить рост опухоли. Почти год кронпринц провёл на лечении в Англии, Тироле и, наконец, в Сан-Ремо, откуда вернулся в Германию, уже став императором. За месяц до вступления на престол врач Фридрих фон Браманн сделал кронпринцу трахеостомию, после которой он утратил возможность говорить и общался с окружающими письменно. Его лечением также занимался Эрнст фон Бергманн.
Фридрих и его жена считались четой с либеральными симпатиями; наследник обсуждал возможные планы политических реформ с тёщей, британской королевой Викторией. Впоследствии Вильгельм II предпочитал ссылаться в качестве образца на деда, Вильгельма I (получившего при нём официальный эпитет «Вильгельм Великий»), не упоминая отца. Многие политики и историки говорили и тогда, и особенно после начала Первой мировой войны, что если бы Фридрих III и погибший через полгода после него 30 января 1889 года либерально настроенный австрийский кронпринц Рудольф прожили долго, судьба Европы могла бы быть другой, и политика Германии с Австрией не привела бы к Первой мировой войне[1]. Существует также мнение, что либерализм и миролюбие Фридриха и масштаб реформ, которые он мог бы предпринять, преувеличены по контрасту с деятельностью Вильгельма II.
Кронпринц был инициатором создания художественного музея в Берлине, открытого через 16 лет после его смерти (1904) в его день рождения под названием «Музей императора Фридриха». С 1956 года он называется Музей Боде по имени искусствоведа Вильгельма фон Боде, руководившего сбором первой коллекции для музея.
Именно после свадьбы Фридриха и Виктории в Европе получил широкую популярность написанный ещё в 1842 г. свадебный марш Феликса Мендельсона.